ALERGIA A LOS MEDICAMENTOS

ALERGIA A LOS MEDICAMENTOS

 

¿Qué es la alergia a un medicamento?

Es la forma en que reacciona tu cuerpo si identifica el medicamento como una amenaza y activa a tu sistema inmune para luchar contra él. 

Puede ser por el principio activo, que es la parte útil del medicamento, o por los excipientes que se usan para darle sabor, consistencia o forma. 

La incidencia de las reacciones alérgicas a los fármacos en la población general y pediátrica está subes- timada. La definición de una reacción adversa a un medicamento (RAM) es cualquier respuesta no de- seada e inesperada que tiene lugar con una dosis apropiada de un fármaco, administrada para conseguir un beneficio terapéutico, diagnóstico o profiláctico. La incidencia real de las RAM no se conoce porque aún no hay medios de monitorización y documentación en la mayoría de los centros sanitarios. Las reac- ciones por hipersensibilidad a fármacos son responsables de una morbimortalidad y costos extraordina- rios, y en esta actualización trataremos de dar unas normas eficientes de manejo práctico que todos los médicos debiéramos conocer. 

CLASIFICACIÓN

2 grupos por separado iniciaron la clasificación de una reacción adversa por medicamentos y la clasificaron: en una reacción tipo A, B, C, D, E

-Representa el 80% de las reacciones                    -Representa el 20% de las reacciones

              -Dosis dependiente                                                        -Reacción de hipersensibilidad

      A  -Mecanismo de acción del fármaco                       B    -No dosis dependiente

              -Evitables                                                                      -Mayor mortalidad

              -Baja mortalidad                                                           -Inmunes-No inmunes

 

             -También llamadas reacciones continuas                       -También llamadas Demoradas

     C     -Uso crónico de medicamento                                D     -Teratogénesis 

             -Temblor con antipsicóticos 

 

                                                   -Ocurren por la suspensión de la terapia 

                                            E     -Síndrome de abstinencia 

 TIPO B

                          No Inmunes                                                                       Inmunes

 

Intolerancia                                  Idiosincrasia                                    Hipersensibilidad

-Susceptible                     -Cambios enzimáticos que interfieren       -5-10% de todas las RAM

-RAM a dosis bajas            con el mecanismo de acción                    -Inmunopatologicos: Gell y

                                          -AINES                                                         -Coombs

                                                                                                             -Temporalidad

CLASIFICACION TIPO B

            Inmediatas                                                                                      Tardías 

- <1 hora...6 horas                                                                                   *>24 horas

- Tipo 1→IgE mediadas                                                                        *En la practica >3-12 días

- Vía intravenosa                                                                     *Tipo IV→ Mediadas por células T

- Previa sensibilización                             - Aparición mas temprana en las reexposiciones. 

EPIDEMIOLOGÍA

-       Hay poca información respecto a las verdaderas reacciones de hipersensibilidad, estudios de RAM( reacciones adversas a medicamentos), no de RHS.

-       RAM 3-6% de las admisiones a los servicios de urgencias

-       10-15% ocurre en pacientes hospitalizados. De estas 7% son graves

-       RHSD representan el 15% de todas las RAM

      -       Datos escasos en entornos ambulatorios 

FISIOPATOLOGÍA

-       Existen  2  cosas importantes, lo primero son las características Inmunopatologicas y el segundo los mecanismos inmunológicos por los que se presentan las reacciones adversas a medicamentos.

-       En cuanto a las características inmunopatologicas representa en la siguiente imagen los mecanismos inmunológicos propuestos por Gell y Coombs, que van desde las reacciones de hipersensibilidad tipo I hasta las tipo IV.

Las reacciones de hipersensibilidad tipo I,II,III son reacciones mediadas por anticuerpos .

LAS REACCIONES TIPO I

Son mediadas por anticuerpos IgE, se presentan en -1 hora y luego a la exposición al fármaco y que el paciente necesita haber tenido una sensibilización previa. 

Se tiene una antígeno soluble que se une al receptor, un antígeno soluble que se une a la Inmunoglubina E especifica de ese antígeno, que esta ubicada en la superficie celular de los mastocitos unidas al receptor Fs épsilon r1. Como ya se obtiene los IGS especificas. Para cuando este antígeno es reconocido se genera inmediatamente la granulación del Mastocito.

LAS REACCIONES TIPO II

Son también mediadas por anticuerpos, pero en este caso por anticuerpos no IgE, pueden ser mediadas por anticuerpos IgG o anticuerpos IgM. Se presentan también en min-hrs  luego de la exposición al antígeno, ocurre principalmente con fármacos que logran hacer un modelo del hapteno.

Ocurre que en el anticuerpo se une a antígenos que se expresan en la superficie celular de algunas células del paciente. 

Ejemplo. Células especialmente sanguíneas, glóbulos rojos, plaquetas y esto puede generar citopenias, anemia hemolítica, trombocitopenia, por lo que hace la unión del anticuerpo a las células es destruir el tipo de efecto. Se pueden presentar con Penicilinas con vancomicina o con anti convulsionante.

LAS REACCIONES TIPO III

 Mediadas por anticuerpos IgG o IgM y lo que ocurre es qué de forma inmunocomplejos. Se tiene un antígeno soluble al que se une el anticuerpo especifico de antígeno y este inmunocomplejo, un anticuerpo se deposita en diferentes partes del cuerpo. Ej. se puede depositar en los vasos sanguíneos y generar vasculitis. Se puede depositar en los glomérulos generando glomerulonefritis o en las articulaciones, generando artritis. Este tipo de reacción ocurre especialmente cuando tenemos tratamientos a dosis altas y por terapias prolongadas.

LAS REACCIONES TIPO IV

La reacción tipo IV A, la principal o el principal ejemplo de la reacción que se produce cuando se hacen la tuberculina o la formación de granulomas, lo que ocurre entonces es que hay una desviación de la respuesta inmune hacia una respuesta tipo Th1, lo que va generar la activación de los macrófagos y producción de interferón gamma.

En la respuesta tipo cuatro B se tiene el principal ejemplo "DRESS" acá lo que ocurre es que hay una orquestación o desviación de la respuesta inmune adaptativa hacia una respuesta tipo Th2 con producción de interleucina 4, 5 y 13 con reclutamiento de dos sinofilos y definir una inflamación de tipo eosinofílica.

En la tipo cuatro C el mejor ejemplo es el de Steven - Jonhson Net. En esta reacción lo que ocurre es que hay una migración de linfocitos Tcd8 o sea linfocitos citotóxicos a la piel del paciente. Estos linfocitos T, citotóxicos van activar y generar producción de gran enzimas y perforina que son enzimas que van a generar muerte celular, especialmente en los queratinocitos. Lo cual un tipo de manifestación ampollosa.

El tipo cuatro D, el principal ejemplo es la postura exantemática aguda, hay una orquestación de la respuesta tipo Th17 con la inflamación de tipo neutrofílica aséptica, aumento y reclutamiento de los eosinófilos.  

En la respuesta en la reacción de hipersensibilidad tipo 4 E, hay un aumento en la producción de células T productoras, que valga la redundancia interleucina 12 y el interferón gamma, lo que va generar un reclutamiento de linfocitos T Cd4 y Cd8 en la piel del paciente y nos explica las formas de urticaria tardías. Como bien se sabe la urticaria es un síntoma histaminérgico que se presenta en la primera hora, reacciones tipo I. Lo cual acá se presenta urticarias que se presentan luego de 6 horas.

MODELO DEL HAPTENO

Penicilina:  principal ejemplo de este modelo. 

El Hapteno es una molécula pequeña que tiene capacidad antigénica, es decir es una molécula que puede ser reconocida por receptores inmunes pero como es tan pequeña no logra generar un proceso inmunogénico, es decir no logra desencadenar una respuesta dentro de la célula y no se logra activar la célula, ni la inmunidad adaptativa.

Para que se produzca el modelo de Hapteno lleva tiempo, ya que lo primero que debe de ocurrir es un enlace no covalente. Los enlaces no covalentes se presentan por medio de enlaces de hidrogeno o por fuerzas de Vander Waals y son enlaces muy lábiles, que no toleran el procesamiento antigénico. 

Cuando pasa el enlace no covalente y se logra generar un enlace covalente ocurre que el fármaco se va unir de forma covalente a residuos de aminoácidos en proteínas humanas. Normalmente o en la mayoría de los casos se unen a proteínas solubles como la albumina, pero también se puede unir a proteínas que estén en la superficie celular, esto ocurre por ejemplo con las Penicilinas. 

Cuando la Penicilina ingresa al organismo el anillo betalactámico, es un anillo lábil que se descompone fácilmente y lo que pasa es que las partes del anillo se van a unir a residuos de lisinas en la albumina humana, generando el determinante mayor de la Penicilina que se llama el penosinoi y formar este enlace covalente lleva tiempo como se había mencionado anteriormente, pero este enlace covalente es muy fuerte que resiste el procesamiento antigénico. Cuando se tiene la unión del hapteno o fármaco a la proteína, en este caso puede ser la albumina, esto nos va generar un nuevo antígeno y el sistema inmune va reconocer la albumina propia como extraña porque la unión del fármaco genera cambios conformacionales en esta proteína y se van a producir varios antigénicos que pueden ser reconocidos por diferentes complejos mayores, presentados por diferentes complejos de mayor histocompatibilidad y reconocidos por diferentes linfocitos. Lo cual esto va generar entonces una respuesta de tipo Policlonal. 

En el modelo de hapteno 2 señales importantes.

1.- Señal del reconocimiento

2.- Señal de inmunogenicidad (Cuando el fármaco esta pegado a una proteína mas grande, que si desencadena una señalización, se va generar una activación de la célula dendrítica, lo que va expresar OX40, que se une a OX40 ligando el linfocito T, esto genera activación tanto en el linfocito T como activación del linfocito b dependiente de T.)

MODELO DEL PROHAPTENO

Sulfametoxazol: es el  principal ejemplo

Es una molécula pequeña que tras ser metabolizado dentro del organismo se convierte en un hapteno y ocurre exactamente todo lo explicado anteriormente.

Lo que ocurre con el Sulfametoxazol, la sulfa ingresa al organismo, es metabolizado por el citocromo P450 y por una mieloperoxidasa en el hígado formado el sulfametoxazol hidroxilamina se produce una autooxidación y se origina el sulfametoxazol nitroso el que hace que hapteno se una a una proteína del organismo, una proteína propia, que va generar un leo antígeno y va desencadenar toda la señal, generando la reacción de hipersensibilidad. 

MODELO DEL HAPTENO-PROHAPTENO

En este modelo se pueden generar cualquiera de las reacciones de hipersensibilidad propuesta por Gell - Coombs.

 Se ha propuesto que cuando se une a proteínas solubles como la albumina, va generar una respuesta mediada por células B, es decir una respuesta por anticuerpos y mientras que se une a proteínas de la membrana celular nos va generar activación especialmente en las células T. Hay cosas que todavía no se han podido relacionar o responder y es especialmente porque algunos pacientes generan o hacen reacciones de tipo anafilácticas, con la primera exposición a un fármaco y en minutos sabiendo que para que haya este tipo de reacciones se necesita el tiempo que genera hacer el enlace covalente, estas son dudas que todavía quedan al respecto. 

Pitler en el articulo publicado en 2019 propone que para el proceso de sensibilización es importante y necesario que haya un enlace covalente, mientras que en las reexposiciones basta con enlaces no covalentes para que se genere granulación del mastocito y esto puede explicar porque en una reexposición Ejemplo:  La penicilina. Los pacientes hacen reacciones en minutos incluso pueden sentir dentro del primer minuto.

MODELO DE INTERRACCION FARMACOLOGICA

Se produce una unión no covalente del fármaco al TCR, HLA o ambos.

Esta unión no covalente a estos receptores inmunológicos pueden generar 3 respuestas posible. 

 *Anergia

*Activación 

*Inhibición 

FACTORES DE RIESGO

(RELACIONADOS CON EL PACIENTE )

- Mayor riesgo en mujeres para reacciones de hipersensibilidad a medicamentos comparado con los hombres, personas jóvenes, personas de la segunda y cuarta década de la vida, comparado con reacciones en niños y ancianos.

- Si el Px tiene una infección por un virus, especialmente los exantemas maculopapulares producidos por Amoxicilina en pacientes que tienen virus de Einstein Barr.

- Reacciones de hipersensibilidad por mitrimetropin en pacientes VIH positivo.

- Ante otra reacción alérgica o de otra reacción de hipersensibilidad a medicamentos.

- Algunas alteraciones genéticas o polimorfismos. 

- Mayor riesgo con nevirapina o Fenitoína en pacientes a dilatadores lentos.

POLIMORFISMOS

RELACIONADO CON EL FÁRMACO

MRGPRX2

HISTORIA CLINICA 

PRUEBAS CUTÁNEAS 

Respuesta Inmune a Fármacos

Respuesta Inmune a Fármacos

Alergia Farmacológica 

Es una reacción adversa de un fármaco, resultado de una sensibilización previa por el mismo compuesto o por alguno intimamente relacionado.

El fármaco es considerado antigénico.

Se evocan la inmunidad humoral y celular.

Durante la alergía fármacologicaa interacturan todas las estructuras celulares, y quimica de la respuesta inmune. 

Como son los linfocitos T, linfocitos B y toda la respuesta inmune humoral.

Características de las reacciones alérgicas provocadas por fármacos.

Distintas a las acciones farmacólogicas conocidas del fármaco.

Existe un contacto previo con el fármaco, que causa sensibilización.

Sus manifestaciones clinicas concuerdan con reacciones alérgicas conocidas.

Son recurrentes ante nuevas exposiciones al alargeno.

La reacción mejora al retirar al fármaco.

Posible reactivado cruzado con fármacos de estructura simular. 

Otros tipos de reacciones

Intolerancia 

Los Pacientes presentan reacciones tóxicas predecibles frente a uno o varios fármacos a dosis bajas o infraterapeuticas.

Idiosincraticas

Cualitativamente diferente toxicidad a la conocida del fármaco y puede deberse a alteraciones genéticas. 

Ej. Anemia hemolitica por primaquina, en deficiencia de GP6.

Mecanismos no bien conocidos.

Tasa de prevalencia, ante las alergías fámacologicas.

Se estima que las reacciones adversas a fármacos afectan al 10-15% de pecientes hospitalizados y las reacciones por hipersensibilidad representan 1/3 de estas. 

Fármacos como alérgenos. 

En su estado natural, la mayoria de los fármacos no tienen capacidad inmunogenetica.

Pero si son presentados, simples o metabolizados, se puede desarrollar respuesta inmune mediada por células T.

Suelen ser macromoléculas como insulina, hormonas, protamina, antisueros, anticuerpos, monoclonales, vacunas etc. 

De bajo peso molecular carboximetilcelulosa, compuesto de amotino cuaternario empleados en anestesia. 

Haptenos

Compuestos de bajo peso molecular (<1000 D) adquieren capacidad inmunogénica por unión covalente a proteinas plásticas, integrinas y pépticos del CMH.

El medicamento se conoce como hepteno.

La proteína es el hepteno-portador.

Los complejos H-P estimula los linfocitos T.

La penicilina se comporta como Hapteno. 

Metabolitos Reactivos.

Fármacos inertes que al ser metabolizados pueden hacerse reactivos.

Si no se detoxifican, puede producir actividad de las células T 

El Trimetopim-sulfametoxazol da lugar a metabolitos reactivos.

Interacción Farmacológica de fármacos con receptores inmunes "P-I CONCEPT" 

- Algunos Fármacos en su estado original pueden estimular las células T, e incluso de unirse covalentemente a macromoléculas. 

-El medicamento o parte de él, puede interactuar con un receptor de las células T (TCR) o con las moléculas HLA (p-i HLA) 

P-I TCR 

Si el fármaco interaciona con determinados TCR, ante una segunda interacción con el TCR y moléculas del MCH de las células presentadoras de Ag, dará lugar a la proliferación celular, producción de citrinas y citotoxicidad por las células T estimuladas. 

P-I HLA 

Un fármaco se une a una molecula HLA determinada.

Explica la asociación para algunos HLA de algunas reacciones de hipersensibilidad de fármacos, ejemplo; sulfametoxazol, lamotrigina, carbamazepina, alopurinol, abacavir, lidocaína y mepivacaína. 

Solapamiento entre mecanismos. 

Los fármacos pueden generar respuestas inmunes por varios mecanismos. 

- Interacción farmacológica 

- actuar como heptenos

Da lugar a cuadros clínicos mixtos e imita una gran variedad de enfermedades, dificultando el Dx. 

Clasificación de Gell y Coombs de las reacciones alérgicas por su interacción. 

Reacciones alérgicas a medicamentos tipo 1 

TIPO I: Reacción Anafiláctica 

Respuesta a unión del antigeno con la LgE. 

Requiere exposición previa al antigéno.

Análogo indistinguible. Reacciones anafiloides. 

Activación del complemento o liberación de histamina.

 Medicamentos Implicados en reacciónes tipo 1 

Antibióticos betalactámicos 

Bloqueantes musculares 

Látex 

Citostáticos con sales de platino

Anticuerpos monoclonales 

Reacciones alérgicas a medicamentos tipo 2 

Reacción citotóxica dirigida contra la membrana de las células sanguineas circulantes. 

Mediada por IgG e IgM 

Presenta en dosis elevadas o recurrentes. 

Ej. Incompatibilidad sanguínea que provoca anemia hemolitica o agranulocitosis inducida por aminofenazona y dipirona. 

El fármaco se une a la superf. Celular y actua como antigeno dando lugar a la sintesis de anticuerpos que se unen a la membrana celular, por lo que los macrófagos los lisa. 

Fármacos implicados: quinidina, quinina, heparina, carbamacepina, abciximab, vancomicina, betalactámicos. 

Reacciones alérgicas a medicamentos tipo 3 

Producidas por unión de antigenos IgG y anticuerpos solubles que forman complejos insolubles. 

Estos quedan atrapados en la microvasculatura y activan al complemento. 

Quimiotaxis de leucocitos, que activan mediadores de inflamación, induciendo daño celular. 

Ej. Nefritis post- estreptocóccica. 

Manifestaciones clínicas aparecen 1 semana o más tras la exposición al fármaco. 

Medicamentos implicados: betalactámicos, trimetopom-sulfametoxazol, globulinas, antilinfociticas, anticuerpos monoclonales. 

Reacciones alérgicas a medicamentos tipo 4 

Reacciones de hipersensibilidad retardada.

Interacciones de linfocitos sensibilizados contra antigénos especificos. 

Transcurren sin presencia de anticuerpos y el complemento. 

Aparecen a las 24-48 hr, llegando a su max. Entre las 40-80 hrs. 

Ej. Dermatitis y reacción de injerto contra huésped. 

Células T generan diferentes respuestas inflamatorias, por lo que da lugar a diferentes subtipos. 

Se refleja en los datos histologícos y de laboratorio de los pacientes.

Farmacocinetica (L.A.D.M.E) Metabolismo o biotransformación. Eliminación o Excreción

Farmacocinetica (L.A.D.M.E) 

Metabolismo o biotransformación.

Eliminación o Excreción

Qué es la Farmacocinética? 

Farmacon = "droga" o "medicamento" 

Kinesis= "movimiento" 

Es el estudio de los procesos a los que el fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. 

"Es todo lo que el cuerpo le hace a las drogas"

En resumen: L.A.D.M.E 

liberación 

Absorción 

Distribución 

Metabolismo

Eliminación o Excreción 

Metabolismo: conjunto de procesos enzimáticos por los cuales un FM sufre diferentes biotrans-formaciones que originan la formación de metabolitos, activos o inactivos, de mayor solubilidad para favorecer su eliminación del organismo. 

Activación: se da cuando el fármaco original ingresa en forma de pro fármaco ingresa de forma inactiva y requiere ser metabolizado para posteriormente activarse a fármaco. 

Inactivación: el fármaco original ingresa de forma activa debe metabolizarse para adquirir la forma de un metabolito.

Donde ocurre el metabolismo? 

No solo en los tej. Puede ocurrir en los riñones a nivel del sist. Digestivo, piel, pulmones, plasma, cerebro pero el más importante es a NIVEL HEPÁTICO.

Ocurre a partir de 2 fases: 

Fase 1: corresponde a reacciones no sintéticas, las reacciones químicas que intervienen conduce a la inactivación o a la activación de las drogas.

 

Existen 3 reacciones químicas en fase 1: 

Oxidación: adición de oxígeno o pérdida de hidrógeno. 

Las oxidasas:  catilizan las oxidaciones.

Reducción: pérdida de oxígeno o adición de hidrógeno.

Reductasas: reducen compuestos de esteres nitricos. 

Hidrolisis: descomposición de una sustancia por intermedio del agua.

  Esterasas: Provoca la hidrolisis de esteres.

Fase 2: corresponde a reacciones sintéticas, las reacciones químicas que intervienen llevan por lo regular a la inactivación de las drogas. 

Reacción química de la fase 2: 

Conjugación: combinación de una droga con otras sustancias formadas en el organismo. 

Glucoronil-transferasa

Factores que influyen sobre la biotransformación: 

Inducción enzimática: exposición o fármaco puede llegar a provocar aumento de actividad de enzimas, sin aunmento provoca una tasa de biotransformación. Y este aumento puede provocar una disminución de la actividad del fármaco. 

Edad: el recien nacido y el anciano disminuye el nivel de enzimas (hepático) y un aumento de vida media más prolongada de algunos farmacos. 

Inhibición enzimática: una exposición del fámaco puede provocar disminución de actividad de enzimas, si hay disminución de esta provoca un aumento de niveles de fármacos y actividad del fármaco. 

Sexo: los hombres tienen mayor actividad enzimatica que las mujeres porque las testosteronas se encargan de aumentar esta actividad enzimatica mientras en las mujeres el estradiol se encarga de disminuir la actividad enzimatica.

Factor genético: importante en el metabolismo.

Eliminación

Proceso por el cual se eliminan los medicamentos y sus metabolitos del organismo. 

Eliminación renal: la unidad funcional de los riñones es la nefrona.

La eliminación del fármaco consiste en 3 pasos: 

1.- filtración glomerular: ocurre al nivel del glomerulo, pasa todas las sust. De bajo peso molecular es decir; todos los fármacos, una vez que el fármaco es filtrado a nivel del glomerulo.pasa al 2do proceso

2.- resorción tubular: ocurre al nivel del tubulo proximal, compuesto por una membrana lipoide por lo tanto las sust. Que son liposolubles pasan facilmente a partir de difusión pasiva pero las que son ionizadas pasan por el transporte activo

3.- secreción tubular: ocurre al nivel del tubulo distal solo existe el transporte activo y este requiere energía depende de loa niveles de droga a nivel del plasma para ser mas rapido la eliminación del fármaco pero depende de la absorción y de la fijación de las drogas. 

Puede eliminarse a través de otros org. 

Eliminación por via pulmonar: se utiliza por la difusión de oxígeno y de dioxido de carbono se elimina el fármaco a partir de los gases espirados.

Eliminación en el tubulo digestivo:  estos farmacos se eliminan por vias fecales. 

Eliminación salival: la eliminación se realiza por la saliva y glandulas salivales y se pueden eliminar diferentes tipos de fármacos, como antihipertensivos e incluso los metales como el mercurio. Con aliento en boca ferroso.

Eliminación hepática o biliar: más importante

Eliminación por el colon: se da a partir del torente sanguineo pasan el colon a partir de difusión o transporte activo.

Eliminación de otros líquidos: eliminación a partir de las lagrimas, sudor o de leche materna.